藥用蒸汽系統(tǒng)選擇、規(guī)劃和設(shè)計(jì)過(guò)程
【杭州純水設(shè)備 http://x2platinum.com】本章目的是簡(jiǎn)化和統(tǒng)一制藥用蒸汽系統(tǒng)選擇、規(guī)劃和設(shè)計(jì)過(guò)程。根據(jù)目前已證明的作法和技術(shù)最佳/最有效成本，特將指南、資料和方案與其優(yōu)/缺點(diǎn)一併提供。
制藥工藝中尚未規(guī)定使用蒸汽的規(guī)程，這已導(dǎo)致增加不同的做法和解釋。保守主義方面作的解釋最多。很遺憾，除了增加費(fèi)用而沒(méi)有增加有關(guān)利益外，極端保守主義會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)復(fù)雜化，并可降低可靠性。其例子是使用清潔蒸汽（系指非公用鍋爐生產(chǎn)的蒸汽），而這里用公用蒸汽（公用鍋爐生產(chǎn)的蒸汽）足以保持產(chǎn)品質(zhì)量。若安裝清潔蒸汽發(fā)生器（配置簡(jiǎn)易減汽站足夠了），則會(huì)導(dǎo)致增加設(shè)備和對(duì)成本、復(fù)雜性和可靠性產(chǎn)生影響。
在有些情況下，要按照何為重要或關(guān)鍵不精確假設(shè)作出解釋。其例子是預(yù)處理超過(guò)規(guī)定或用WFI作供水解決發(fā)覺(jué)的問(wèn)題。
本章對(duì)制藥用蒸汽有關(guān)的一般術(shù)語(yǔ)確立標(biāo)準(zhǔn)定義，并提供便于作出正確的、有效成本決定的資料。
7?2 GMP問(wèn)題
用戶對(duì)系統(tǒng)設(shè)計(jì)和性能以及保證對(duì)給定工藝過(guò)程使用正確類型的蒸汽負(fù)有最終責(zé)任。
沒(méi)有清潔蒸汽的FDA或USP最低標(biāo)準(zhǔn)。不過(guò)，1976年頒布的大容量非腸道（LVPS）GMP指出：輸送蒸汽的接觸組分、藥品和藥品接觸面的鍋爐供水不含揮發(fā)添加劑，例如胺或聯(lián)氨。
關(guān)于清潔蒸發(fā)生器的設(shè)計(jì)和制造幾乎沒(méi)有條例規(guī)定。另外，也無(wú)條例規(guī)定建造材料、儀器型號(hào)或等級(jí)、表面光潔度或工作溫度。
在美國(guó)政府出版物中，FDA的“聯(lián)邦法規(guī)匯編”（CFR）對(duì)熱交換器和水箱氣孔設(shè)計(jì)和制作作出了有關(guān)的廚房用蒸汽建議和規(guī)定。廚房用蒸汽建議只適于食品用途。
美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)/牛奶房工業(yè)委員會(huì)3A消毒標(biāo)準(zhǔn)第609-02號(hào)對(duì)食品用途的廚房蒸汽供水添加劑增加了補(bǔ)充限制。必須指出：在人消耗的食品中所允許的鍋爐供水添加劑，不得用于飲用水或口服藥中。
7?2?1 蒸汽屬性
7?2?1?1 質(zhì)量
闡述蒸汽時(shí)，“質(zhì)量”這個(gè)術(shù)語(yǔ)系指蒸汽飽和等級(jí)。在FDA或USP中，沒(méi)有有關(guān)最低“蒸汽質(zhì)量”或制藥蒸汽（見(jiàn)第7?4節(jié)）非冷凝氣等級(jí)的條例。
歐洲管理機(jī)構(gòu)已定義了設(shè)備滅菌使用的制藥蒸汽專用標(biāo)準(zhǔn)。（歐洲標(biāo)準(zhǔn)EN285蒸汽滅菌器，參見(jiàn)第13?3節(jié)）。該標(biāo)準(zhǔn)闡述飽和或干燥的合格等級(jí)、超熱等級(jí)和非冷凝氣體積。
7?2?1?2 純化
制藥生產(chǎn)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中使用的蒸汽純化要求，取決于產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品的預(yù)計(jì)用途。產(chǎn)品生產(chǎn)廠負(fù)責(zé)保證加工產(chǎn)品所用的蒸汽是適用蒸汽。
盡管蒸汽純化要求是產(chǎn)品特有的，但要可靠生產(chǎn)出每種情況的專用蒸汽是不實(shí)際的。生產(chǎn)作業(yè)一般只生成和分配一或兩種普通組合的純化蒸汽。
7?3 蒸汽類型
制藥蒸汽按各自的水源分為如下兩種：
1） 公用鍋爐產(chǎn)蒸汽，下稱公用蒸汽。
2） 非公用鍋爐產(chǎn)蒸汽，下稱清潔蒸汽。
7?3?1 公用蒸汽特性通常有：
化學(xué)添加劑控制銹蝕和腐蝕
相對(duì)高壓在膨脹過(guò)程中具有產(chǎn)生超熱的潛力
PH值較高
化學(xué)添加劑：
多數(shù)情況下，公用蒸汽用普通火管鋼制蒸汽鍋爐生成。這種鍋爐幾乎都設(shè)置在供水中注入添加劑裝置，以保護(hù)鍋爐和配汽管道不受銹蝕和腐蝕。有些抗銹劑和耐腐蝕劑可以并常常包括制藥過(guò)程所用蒸汽中不可接受的胺和其他物質(zhì)。用戶必須決定使用何種添加劑，并確認(rèn)在特殊使用中，即：不增加雜質(zhì)或產(chǎn)生藥品反應(yīng)是否可使用。
公用蒸汽能濾清去除顆粒物質(zhì)，但濾清無(wú)法去除溶解物質(zhì)和諸如胺這樣的揮發(fā)物。
過(guò)熱：
過(guò)熱蒸汽在水管鍋爐中生成。其方法是：在火管鍋爐中，重新加熱蒸汽或生成較大壓力蒸汽，然后用調(diào)壓閥降低壓力。壓力降低時(shí)，消耗較高溫度蒸汽的能量，以生成較低壓力蒸汽，然后生成超過(guò)對(duì)應(yīng)飽和溫度的過(guò)熱蒸汽。由于管路中要損失熱量，所以過(guò)熱在調(diào)壓閥的下游消耗。
PH值控制：
為了保護(hù)碳鋼免遭蒸汽副食，必須使用添加劑將PH值提高到9.5~10.5之間。
7?3?2 清潔蒸汽（CS）
制藥清潔蒸汽用不加揮發(fā)性添加劑，諸如胺或聯(lián)氨處理水生成，并用于熱消毒或滅菌工藝。這對(duì)防止注射藥污染尤其重要。
清潔蒸汽具有下列特性：
無(wú)添加劑
除了產(chǎn)生的壓力大大高于蒸汽的使用壓力時(shí)外，不產(chǎn)生過(guò)熱（參見(jiàn)第7?3?1節(jié)“過(guò)熱”）
PH值較低
制藥工業(yè)中使用許多術(shù)語(yǔ)來(lái)描述清潔蒸汽。其中包括清潔蒸汽、純化蒸汽、天然源蒸汽、WFI蒸汽和USP純化水蒸汽。上述任何一種術(shù)語(yǔ)，都沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的或令人滿意的定義。不過(guò)，最通用的術(shù)語(yǔ)是“純化蒸汽”和“清潔蒸汽”。本指南中，均用“清潔蒸汽”這一術(shù)語(yǔ)代替其他術(shù)語(yǔ)。
清潔蒸汽中的冷凝液不含緩沖劑，因此，PH值與公用蒸汽比較，其值較低。
7?4 背景和工業(yè)作法
7?4?1 滅菌蒸汽的純化
蒸汽或冷凝水直接或間接接觸藥品時(shí)，其純度應(yīng)等于藥品接觸最后漂洗驗(yàn)收的水純度。
注：蒸汽有效滅菌時(shí)，必須考慮在使用點(diǎn)連續(xù)供給干飽和蒸汽。在懸掛裝置中，蒸汽夾帶水可引起濕荷載，因此用于滅菌時(shí)，過(guò)熱蒸汽效果大大低于飽和蒸汽。若蒸汽中不包含冷凝氣，則可在滅菌器部分荷載下，防止達(dá)到滅菌條件。
7?4?2 濕潤(rùn)用蒸汽
蒸汽用于間接濕潤(rùn)時(shí)，例如：在最后空氣濾清前，將蒸汽射入HVAC氣流，蒸汽的純度不必比混合的空氣高。不過(guò)，當(dāng)濕潤(rùn)加工區(qū)時(shí)，雜質(zhì)的潛在含量，包括胺和聯(lián)氨，應(yīng)進(jìn)行測(cè)定，以便確定對(duì)最后藥品（成品藥）的影響。這對(duì)露天加工區(qū)域，例如：配藥房和處方區(qū)域消毒特別重要。如果發(fā)現(xiàn)稀薄水汽極大地影響藥品污染，則應(yīng)選擇更純等級(jí)的蒸汽。
7?4?3 通常作法
通常作法是用制藥用水制取制藥蒸汽，并測(cè)試蒸汽冷凝液是否符合制藥用水標(biāo)準(zhǔn)。本做法不考慮制藥蒸汽發(fā)生器去除雜質(zhì)的能力。因此，過(guò)度處理是浪費(fèi)的、不必要的。只有一種情況是例外，即：蒸汽量小，并且專用的供水預(yù)處理系統(tǒng)成本和維修費(fèi)超過(guò)使用制藥用水的成本。制藥清潔蒸汽一般用于公用蒸汽使用領(lǐng)域，例如：非重要房間濕潤(rùn)和高純化水熱交換器。
下表表列了通常認(rèn)可的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并強(qiáng)調(diào)在制藥工業(yè)中提供“必須更純的”蒸汽和超規(guī)定供水的傾向。
7?4?4制藥工業(yè)和蒸汽生產(chǎn)的基本方法。
表7-1 蒸汽生產(chǎn)的方法
蒸汽的預(yù)定用途 蒸汽的生成方法
腸道和非腸道劑型應(yīng)用在蒸汽直接接觸藥品的地方 使用消毒清潔蒸汽發(fā)生器和控制內(nèi)毒素/液體輸送（SCSG）是基本的、普通的工業(yè)方法
API生產(chǎn)的臨界性工序在蒸汽直接接觸活性藥配料的地方 使用SCSG是基本的、普通的工業(yè)方法
生產(chǎn)API非臨界工序位于后道工序可清除增加雜質(zhì)的地方 一般用SCSG；不過(guò)，公用蒸汽是認(rèn)可的基本敷用劑
USP水系統(tǒng)滅菌 當(dāng)使用SCSG是普通方法時(shí)，另一種方法是使用公用蒸汽和USP熱水、沖洗和廢液試驗(yàn)
劑型使用工藝濕潤(rùn)在蒸汽直接接觸藥的地方，在此進(jìn)行露天處理，并在冷凝時(shí)決定胺、聯(lián)氨等等的潛在含量對(duì)藥品的有害影響 SCSGS一般都使用，并且是基本用途
非臨界性HVAC系統(tǒng)濕潤(rùn)，例如房間和藥品不直接受到室內(nèi)空氣影響的地方 SCSGS一般都使用，但公用蒸汽總的來(lái)說(shuō)是可以接受的
工藝和臨界性清潔間濕潤(rùn) 系指露天處理和冷凝中已決定胺、聯(lián)氨等等的潛在含量是對(duì)藥品產(chǎn)生有害影響的地方。基本的、普通的方法是使用SCSG。不過(guò)，如果已確定雜質(zhì)對(duì)藥品影響無(wú)關(guān)重要，那么，公用蒸汽汽源就可作為基本途徑使用
非臨界性和GMP熱交換器的能源 把SCSG當(dāng)作能源使用，這是通常作法。而基本途徑是使用連接CGMP熱交換器的公用蒸汽汽源
發(fā)酵容器滅菌 普通方法和基本做法是使用公用蒸汽
7?5 系統(tǒng)規(guī)劃
圖7-1圖示的制藥蒸汽系統(tǒng)規(guī)劃是系統(tǒng)界限、限制和制約的示意圖。系統(tǒng)初步規(guī)劃揭示奠定設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)基石的基本界限。系統(tǒng)界限有蒸汽要求、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)和分配系統(tǒng)要求。
圍繞每個(gè)界限的箭頭表示確立更具體的操作策略和操作范圍的限制。設(shè)計(jì)師為了在最后規(guī)劃階段斟酌更靈活機(jī)動(dòng)和詳細(xì)設(shè)計(jì)，通常應(yīng)指示驗(yàn)收范圍，而不是具體值或位置。
7?5?1 蒸汽要求
規(guī)劃過(guò)程從列表蒸汽要求和用途開(kāi)始，其中包括：
公司標(biāo)準(zhǔn)，包括QA/QC要求和頒布的SOP
使用點(diǎn)按如下要求分類：
使用類型（濕潤(rùn)、關(guān)鍵或非關(guān)鍵、API和使用劑量）
純化選擇（這主要按照用途和蒸汽或所含的冷凝劑接觸產(chǎn)品制定的內(nèi)毒素和化學(xué)劑純化標(biāo)準(zhǔn)。選擇必須考慮對(duì)純化控制、安裝和運(yùn)行費(fèi)、維修和實(shí)踐性有影響的因素）
蒸汽質(zhì)量（干變、非冷凝限制和最大過(guò)熱）
7?5?2 系統(tǒng)設(shè)計(jì)
制藥蒸汽采用不同的方法生成。必須選擇每種用途最合適的方法（參見(jiàn)第7?6節(jié)“制藥蒸汽純化判定樹”）
設(shè)計(jì)過(guò)程繼續(xù)評(píng)價(jià)蒸汽系統(tǒng)要求（產(chǎn)生），其中包括：選擇使各分類滿意的生成系統(tǒng)型號(hào)，而型號(hào)包括：
市場(chǎng)上供應(yīng)的生成系統(tǒng)的型號(hào)（若需用無(wú)熱源清潔蒸汽和無(wú)內(nèi)毒素限制的清潔蒸汽，則應(yīng)提高只生產(chǎn)較高等級(jí)蒸汽的實(shí)踐性和經(jīng)濟(jì)）。
公用蒸汽汽源或電源（應(yīng)當(dāng)考慮清潔蒸汽和公用蒸汽的車間蒸汽要求以及電動(dòng)蒸汽發(fā)生器的方案）
按照“分配系統(tǒng)”評(píng)價(jià)反饋所需的系統(tǒng)型號(hào)和數(shù)量。
冷凝液抽樣要求
安全考慮
7?5?3 使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)
第三步定義使用點(diǎn)清潔蒸汽的具體輸送要求范圍，其中包括：
使用由整個(gè)系統(tǒng)各峰值要求、平均要求和峰值要求時(shí)間周期與流速間的關(guān)系決定；
壓力和流動(dòng)等級(jí)
使用期和直方圖分析（如有的話）
質(zhì)量
純度
7?5?4 配汽系統(tǒng)
第四步包括配汽系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括
冷凝劑、非冷凝劑和水分去除
管尺寸和絕熱要求包括：
建造材料、消毒設(shè)計(jì)要求和表面光潔度
每個(gè)使用點(diǎn)的實(shí)際位置
熱量和溫度損失
自然排汽
注：因?yàn)檎羝|(zhì)量由于隨著時(shí)間、絕熱效率和配汽系統(tǒng)長(zhǎng)度損失熱量而下降，所以，使用點(diǎn)的蒸汽質(zhì)量預(yù)計(jì)不反映生成的蒸汽質(zhì)量水平。
7?5?5 重新評(píng)價(jià)系統(tǒng)界限和限制
這兩個(gè)順序步驟要重復(fù)操作，并按設(shè)計(jì)過(guò)程重復(fù)資料重新評(píng)價(jià)，然后識(shí)別整個(gè)系統(tǒng)界限的進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)圖7-3）。
僅按一個(gè)等級(jí)蒸汽要求操作時(shí)，設(shè)計(jì)的蒸汽系統(tǒng)要符合最需要產(chǎn)品或工藝過(guò)程最嚴(yán)格的要求。若用不止一個(gè)純化級(jí)蒸汽，則產(chǎn)品和過(guò)程常常由最合適的系統(tǒng)分類和輸送。生成蒸汽的種類經(jīng)常是耗汽容積和所需純度變化的函數(shù)。
7?6 制藥用蒸汽純度判定樹
上圖給制藥蒸汽的主要用途提供“基本”要求。制藥生產(chǎn)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中使用的蒸汽純度要求取決于產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝過(guò)程和產(chǎn)品的預(yù)計(jì)用途。特殊產(chǎn)品和工藝特性可確定使用標(biāo)準(zhǔn)是更嚴(yán)或不嚴(yán)。
7?7 工藝和系統(tǒng)說(shuō)明
7?7?1 公用蒸汽
公用蒸汽在眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)和構(gòu)造的，并且在本章不闡述的普通車間公用鍋爐中生成。
7?7?2 清潔蒸汽（CS）
清潔蒸汽在專門設(shè)計(jì)的非防火發(fā)生器，或者從不使用防銹或防腐添加劑的多效WFI蒸餾釜第一效應(yīng)生成。發(fā)生器輸入預(yù)熱水，旨在去除有助于銹蝕或腐蝕的物質(zhì)，而建造材料是不含抗腐蝕劑的耐汽蝕材料。
專用CS發(fā)生器與多效蒸餾釜的第一效應(yīng)結(jié)構(gòu)/構(gòu)造非常相似。關(guān)于多效（ME）蒸餾釜資料請(qǐng)參見(jiàn)第六章。
7?7?2?1 從ME蒸餾釜中獲取CS
清潔蒸汽從ME蒸餾釜獲取時(shí)，第一效應(yīng)通常裝有兩只閥，其中一只閥隔離其余效應(yīng)，另一只閥隔離清潔蒸汽使用點(diǎn)。蒸餾釜生產(chǎn)WFI時(shí)，可不可生產(chǎn)蒸汽，這取決于生產(chǎn)廠。
優(yōu)點(diǎn)：
不必使用單獨(dú)發(fā)生器，因?yàn)檫@涉及有關(guān)費(fèi)用、空間（場(chǎng)地）、安裝、操作和維修。
缺點(diǎn)：
輸出限于ME蒸餾釜第一效應(yīng)的能力。
蒸餾釜生產(chǎn)WFI時(shí)，可不生成蒸汽。在ME蒸餾釜中，第一效應(yīng)生成的蒸汽變成第二效應(yīng)的原動(dòng)（動(dòng)力）蒸汽，反過(guò)來(lái)又給第三效應(yīng)生成原動(dòng)蒸汽等等。因此，轉(zhuǎn)換蒸汽的影響乘以效應(yīng)數(shù)，并且大大減少WFI生產(chǎn)。
若想同時(shí)生產(chǎn)WFI和清潔蒸汽，則應(yīng)提前與蒸餾釜生產(chǎn)廠商量。
7?7?2?2 消毒清潔蒸汽發(fā)生器生產(chǎn)的CS
標(biāo)準(zhǔn)消毒CS發(fā)生器結(jié)構(gòu)
CS發(fā)生器有各種結(jié)構(gòu)。所有發(fā)生器都是蒸發(fā)器。
發(fā)生器有立式或臥式兩種，實(shí)際使用哪種，這取決于生產(chǎn)廠和提供的架空空間。
分離空間和分離器可以當(dāng)作蒸發(fā)器置于同一容器或單獨(dú)容器。
消毒施工包括軌道鎢極惰性氣體保護(hù)焊（參見(jiàn)制造分配系統(tǒng)一節(jié)）或機(jī)械焊，焊后內(nèi)面打磨光滑。所有可拆接頭都使用有序“消毒管接頭”。法蘭和螺紋接頭不考慮“消毒”。
熱交換器（把公用蒸汽當(dāng)熱源使用），包括蒸發(fā)器，應(yīng)是雙管層管狀結(jié)構(gòu)，以防清潔蒸汽被加熱介質(zhì)污染。
除了很少輸出的外，大部分CS發(fā)生器都裝配供水加熱器。此外，為了避免排放很熱的沖洗水，特使用排水冷卻器。
若供水壓力不足，則需用供水泵。是否需用超過(guò)預(yù)計(jì)最大清潔蒸汽壓力的供水壓力約為8～10psig，這取決于系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)廠。這允許管道和閥壓力降。
常常使用裝有電導(dǎo)率計(jì)和警報(bào)器樣品冷卻器，以監(jiān)測(cè)清潔蒸汽冷凝液純度。這是一個(gè)任選件，其用途應(yīng)按需決定。冷凝液的導(dǎo)電率將提供分配蒸汽最后使用適用性和適應(yīng)性方面的資料。
標(biāo)準(zhǔn)消毒CS發(fā)生器的工藝/作業(yè)原理
清潔蒸汽一般在殼/管式熱交換器蒸發(fā)器中生成。供水在管的一側(cè)輸入，而加熱介質(zhì)在另一側(cè)輸入。若供水加熱超過(guò)沸騰溫度，則會(huì)使供水蒸發(fā)，生成蒸汽。加熱介質(zhì)不直接接觸供水或清潔蒸汽，而一般是不用蒸汽。不過(guò)，設(shè)計(jì)的CS發(fā)生器可使用其他加熱介質(zhì)。設(shè)計(jì)中的主要差別是蒸發(fā)器和分離器。
a) 操作
清潔蒸汽壓力由調(diào)整供汽控制閥的反饋控制回路保持。蒸發(fā)器供水用水平傳感器和供水泵獨(dú)立控制。
b) 蒸汽供應(yīng)
供給發(fā)生器的公用蒸汽，其標(biāo)準(zhǔn)壓力為100psig～120psig(7.0～8.5ks/cm2表壓或7.9～9.25巴)，壓力必須大于清潔蒸汽所需的壓力。總之，如果用給定尺寸發(fā)生器，公用蒸汽壓力和清潔蒸汽壓力間的壓差越大，那么，清潔蒸汽生產(chǎn)率就越高。公用蒸汽壓力至少應(yīng)比清潔蒸汽壓力高30～40psig(2.25ks/cm2或20巴)，以便生產(chǎn)率最佳。公用蒸汽汽耗約比生成的清潔蒸汽汽耗量大10％～20％。
c) 清潔蒸汽壓力
清潔蒸汽壓力由用戶選用。制藥用設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)裝置壓力為40～60psig(3.75～5.1巴)。
d) 分離器
霧沫分離器一般用來(lái)控制蒸汽速度的最佳范圍。若蒸汽體積明顯增大，則會(huì)發(fā)生內(nèi)毒素夾帶。若蒸汽壓差大大超過(guò)設(shè)計(jì)條件,則會(huì)存在這種情況。在這種情況下，蒸汽通過(guò)分離器的速度可能格外大。關(guān)于發(fā)生器在可能的最大壓差時(shí)的輸出量，應(yīng)向生產(chǎn)廠咨詢。建議用警報(bào)器和設(shè)備關(guān)閉裝置，并可裝入控制裝置，以防發(fā)生這種情況。
e) 供水水位
控制供水水位，以防高水位報(bào)警，接著關(guān)機(jī)而發(fā)生蒸發(fā)器滿溢和內(nèi)毒素夾帶。蒸發(fā)器水位情況不影響清潔蒸汽純度，但是，表明供水不足或過(guò)量排水。
7?8 確定清潔蒸汽系統(tǒng)規(guī)模
7?8?1?1 從簡(jiǎn)易清潔蒸汽發(fā)生器制取CS
不必使用無(wú)熱原蒸汽和消毒結(jié)構(gòu)件，同時(shí)不能使用公用蒸汽。在這種情況下，使用最經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)易清潔蒸汽發(fā)生器也許是最經(jīng)濟(jì)的。當(dāng)蒸汽分離器排除與如下非消毒件組合時(shí)，節(jié)約可能是值得的。非消毒件為：
非消毒管和管接頭
非消毒儀表和閥
不拋光件
最小控制器
若不排除單獨(dú)分離器，則不會(huì)大大節(jié)約成本。必須記住：分離器的功能不僅是清除內(nèi)毒素，還可消除霧沫，包括供水除了揮發(fā)物以外各種污染物。若不使用霧沫分離器，供水中的雜質(zhì)也許在蒸汽中完全挾帶，并且離開(kāi)發(fā)生器的蒸汽水分會(huì)大大高于標(biāo)準(zhǔn)霧沫發(fā)生器。因此，如果設(shè)計(jì)中不包括霧沫分離器，那么，供水純度就成了控制蒸汽純度的一個(gè)關(guān)鍵因素。
在使用點(diǎn)或靠近使用點(diǎn)安裝時(shí)，可采用獨(dú)立消毒霧沫分離器，并可與標(biāo)準(zhǔn)的“簡(jiǎn)易CS發(fā)生器”一起使用，以及在消毒CS發(fā)生器分配系統(tǒng)中，由于熱量損失控制另外的水分積聚。
7?8?2 蒸汽冷凝液抽樣
7?8?2?1 純度抽樣
工藝過(guò)程需要時(shí)，蒸汽純度必須采用認(rèn)可的抽樣技術(shù)監(jiān)測(cè)。蒸汽滑流可流過(guò)裝有抽樣閥的樣品冷凝器/冷卻器。（欲知蒸汽屬性詳情，請(qǐng)見(jiàn)第7?2?1節(jié)）。
為了保證蒸汽不促使藥品污染，在按照藥品優(yōu)良生產(chǎn)規(guī)范調(diào)試期間，應(yīng)進(jìn)行抽樣，和/或每次抽樣前使用蒸汽。
若抽樣要求是為了內(nèi)毒素或致熱質(zhì)試驗(yàn)，則樣品冷卻器、導(dǎo)管和閥應(yīng)是消毒結(jié)構(gòu)。
樣品冷卻器可裝到CS發(fā)生器上，或者位于分配管路，或者位于使用點(diǎn)（建議位置），或者組合部位。將樣品冷卻器與導(dǎo)電率監(jiān)測(cè)器/警報(bào)器裝在一起，這是通常的裝法。
內(nèi)毒素去除：從設(shè)有分離器的清潔蒸汽發(fā)生器抽取的冷凝液樣品，如果與供水水位比較，預(yù)計(jì)致熱質(zhì)減少3-4Log10。
7?8?2?2 蒸汽質(zhì)量抽樣
蒸汽“質(zhì)量”抽樣可用來(lái)確定飽和/非冷凝氣的等級(jí)。采用蒸汽熱量計(jì)和測(cè)取干燥或飽和等級(jí)，即能確定等級(jí)。蒸汽熱量計(jì)用蒸汽和分離水混合蒸汽的重量測(cè)取百分比。
7?8?3 建造材料
7?8?3?1消毒和簡(jiǎn)易CS發(fā)生器的建造材料
整體結(jié)構(gòu)和與接觸液及其成分化學(xué)親和性是CS系統(tǒng)建造材料選擇的許多實(shí)際問(wèn)題中的兩個(gè)問(wèn)題。
固有腐蝕潛力迫使CS生產(chǎn)廠考慮相對(duì)惰性金屬，包括不銹鋼或鈦等等。公用／簡(jiǎn)單CS發(fā)生器認(rèn)為不必要的消毒管道和閥按照專業(yè)生產(chǎn)廠和型號(hào)常常是CS系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)件。選用的材料不應(yīng)促使藥品污染。
消毒／簡(jiǎn)單CS發(fā)生器的建造材料是：
蒸發(fā)器和分離器：
外殼、管層和內(nèi)部件 300＃SS（不銹鋼）
蒸發(fā)器管：300＃或鈦或其他合適的合金.
熱交換器（進(jìn)水加熱器、排水和樣品冷卻器）：300＃SS
管道：水和清潔蒸汽為300＃，而公用蒸汽接觸件為碳鋼。
閥：300＃和水用彈性材料／薄膜
滑道和結(jié)構(gòu)件：碳鋼。
7?8?3?2 公用蒸汽發(fā)生器建造材料
所有以污染蒸汽為條件使用的材料，都要求與公用鍋爐制取的蒸汽和水夾帶的化學(xué)物質(zhì)有化學(xué)親和性。
鑒于蒸汽中的微粒含量和所需的蒸汽純度，可使用不止一個(gè)濾清級(jí)。
濾清后公用蒸汽分配，其方法與CS相同，旨在控制冷凝液積聚、非冷凝氣和使用所需的飽和等級(jí)。
認(rèn)可的材料必須是相對(duì)隋性材料，其中包括SS或鍍錫銅。
7?8?4 表面光潔度
機(jī)械拋光（MP）、電拋光（EP）和鈍化工藝在一些不銹CS系統(tǒng)中采用。氯和／或氯化物不管是否光潔都會(huì)損壞發(fā)生器。
系統(tǒng)工作溫度要足以防止微生物生長(zhǎng)。因此，最后加工機(jī)械焊縫主張采用MP，而采用精軋和最后鈍化能使耐腐蝕氧化鉻阻擋層形成最佳化。電拋光工藝亦使氧化鉻阻擋層最佳化，如果鈍化工藝不是一種選擇，則應(yīng)考慮電拋光工藝。
7?8?5 CS（消毒和簡(jiǎn)易）發(fā)生器預(yù)處理
CS發(fā)生器的供水預(yù)處理源于如下三個(gè)單獨(dú)的、性質(zhì)截然不同的考慮：
1）水銹形成 2）腐蝕
3）蒸汽夾帶并可影響蒸汽純度的揮發(fā)物。
7?8?5?1 水銹
水銹形成是隨發(fā)生器供水化學(xué)成分、濃度（取決于排水速率）和溫度而變化。這與設(shè)計(jì)和制造無(wú)關(guān),并且在發(fā)生器生產(chǎn)廠或操作員控制之外。
因?yàn)椴挥梅冷P劑，并且由于CS發(fā)生器的工作溫度較高，所以，供水中的總?cè)芙夤腆w（TDS）應(yīng)很低。二氧化硅是特別關(guān)心的物質(zhì)。大多數(shù)生產(chǎn)廠規(guī)定含量小于1PPm；有些生產(chǎn)廠高達(dá)5PPm。除了含有低TDS（總?cè)芙夤腆w）外，供水應(yīng)無(wú)測(cè)量硬物。所以，CS發(fā)生器預(yù)處理一般使用DI或反滲透法。所有CS發(fā)生器必定遭受某種形式的水銹積聚，所以必須作日常目視檢查，必要時(shí)停機(jī)清洗發(fā)生器。
除非蒸汽用量少，并且供水專用預(yù)處理系統(tǒng)成本和維修費(fèi)超過(guò)使用制藥用水成本，否則，供水用制藥用水是浪費(fèi)的。
有些生產(chǎn)廠出售發(fā)生器用軟水工作。排水速率一般為了保持低濃度而增大。
注：如果軟的TDS較高，則會(huì)形成軟水銹（例如鈉銹和污泥）。
7?8?5?2 腐蝕
腐蝕的最普通原因是游離氯，而不是氯化物。
氯和氯化物對(duì)不銹鋼非常有害。溫度和氯含量越高，腐蝕就越嚴(yán)重。當(dāng)主支水濃度為幾分之1PPm時(shí)，氯都知道在固定的電解槽里流動(dòng)、濃縮，其氯含量可達(dá)數(shù)以十計(jì)或數(shù)以百計(jì)PPm。
化學(xué)注入還原劑，例如注入硫酸氫鹽鈉，或者把氯化水通過(guò)碳濾器，即能從供水中去除氯。
7?8?5?3 揮發(fā)物
CS發(fā)生器工作溫度時(shí)揮發(fā)的溶解氣體和物質(zhì)將和蒸汽一起輸送。如果這種物質(zhì)是有害的物質(zhì)，或者可能損害產(chǎn)品質(zhì)量，那么，必須在預(yù)處理階段清除。氯氣和Co2(二氧化碳)是揮發(fā)氣體的例子，將影響導(dǎo)電率，這樣，冷凝液樣品可不符合純化水或WFI水的USP要求。
欲知預(yù)處理詳情和不同方法的優(yōu)點(diǎn)／缺點(diǎn)，請(qǐng)參閱指南第四和第五章。
7?8?6 公用蒸汽處理
考慮公用蒸汽時(shí)，必須濾清／檢驗(yàn)該蒸汽。在有些使用中，也必須改變蒸汽鍋爐處理，并替換不含胺或聯(lián)氨的添加劑。
因?yàn)樘幚眍愋秃统潭扰c用途公用蒸汽和添加劑的質(zhì)量有關(guān)，所以本指南無(wú)法說(shuō)明各種可能的情況。
清除胺和聯(lián)氨前，通過(guò)替換標(biāo)準(zhǔn)鍋爐預(yù)處理添加劑，應(yīng)向公用蒸汽鍋爐生產(chǎn)廠咨詢?cè)O(shè)備質(zhì)保、性能和預(yù)計(jì)壽命的影響。有些替代添加劑不如標(biāo)準(zhǔn)的有效。
7?9 成本含意
確定制藥蒸汽生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)是錯(cuò)綜復(fù)雜的。成本完全可預(yù)測(cè)，但是，由于操作規(guī)模、系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、實(shí)際用途等等因素，因而變化很大。只要把供水成本加上預(yù)處理和最后處理（初步去離子和拋光）成本，即可取得生產(chǎn)制藥蒸汽的總營(yíng)運(yùn)成本。選擇制藥蒸汽系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案類型主要根據(jù)供水TDS、二氧化硅和硬物含量、有機(jī)和膠狀物含量以及預(yù)計(jì)蒸汽系統(tǒng)公用費(fèi)（酸、堿、鹽、電和水源）。-另外，還應(yīng)考慮維修要求和可供資源。
7?10 蒸汽“質(zhì)量”
蒸汽質(zhì)量定義為蒸汽與水的飽和百分比，或者更清楚地定義為蒸汽質(zhì)量與蒸汽混合質(zhì)量比率。
有效蒸汽滅菌必須用最低過(guò)熱的干飽和蒸汽。
水能生成，并且在分配系統(tǒng)中能被蒸汽用下面兩種方法攜帶：
1） 蒸汽不100%飽和時(shí)像水分懸浮
2） 當(dāng)作蒸汽中分離的冷凝液
懸浮物中攜帶的水蒸汽可用下列方法減少：增加更多的熱量或提高溫度、降低壓力或者增加一個(gè)蒸汽霧沫分離器。水分和冷凝液可用蒸汽分離器減少。
7?11 配汽
除了接觸材料必須是清潔蒸汽腐蝕性的惰性材料外，清潔蒸汽的配汽系統(tǒng)遵循公用蒸汽常用的相同的藥品優(yōu)良生產(chǎn)規(guī)范。通常使用304、316或316級(jí)耐腐蝕不銹鋼“導(dǎo)管”或無(wú)縫鋼“管”。由于清潔蒸汽的自動(dòng)消毒特性，所以表面光潔不是關(guān)鍵的。采用精軋或180粒機(jī)械拋光管或?qū)Ч茏銐蛄恕１居猛究紤]采用TIG軌道焊和安裝后純化。導(dǎo)管不許用于允許熱膨脹和排放冷凝液。
注：排水管應(yīng)設(shè)有空氣斷開(kāi)器。
導(dǎo)管必定破裂的地方通常使用消毒夾或管法蘭，但盡可能使用焊接接頭，以省去維修費(fèi)和泄漏的可能性。如果螺紋接頭定位排放冷凝液并保持熱量，則可用于儀表。因?yàn)閺椥阅ぴ诒臼褂弥胁缓芎锰崞穑愿綦x一般使用球閥。使用隔膜閥的地方，特氟隆封密EPDM膜具有最好的長(zhǎng)期性能。
“調(diào)試期間”可確定蒸汽質(zhì)量抽樣，并且按照汽水分離器、霧沫分離器和排氣孔的正確位置和日后維修保證其一致性。（由于氣體/液體分離中需要小孔，所以涉及這些忠告時(shí)不能過(guò)分強(qiáng)調(diào)維修問(wèn)題）。
7?11?1 管路尺寸
蒸汽分配集管尺寸，應(yīng)適于最大速度7，200英尺/分（120英尺/秒或37米/秒），以限制管路腐蝕并延長(zhǎng)期望壽命。冷凝水管路尺寸應(yīng)遵循公用冷凝液藥品優(yōu)良生產(chǎn)規(guī)范。
7?11?2 水分去除
在蒸汽系統(tǒng)中，水蒸汽因熱量損失而形成，從而引起液/汽比或蒸汽“質(zhì)量”變化。
降低正好在使用點(diǎn)前生成的壓力，使降壓處的飽和蒸汽溫度一致，蒸汽就可干燥水分。
蒸汽中吸入的水分，也可在各使用點(diǎn)，正好在調(diào)整器前面或后面安裝一個(gè)管路分離器予以去除。若分離器位于調(diào)整器的上游，則應(yīng)保護(hù)調(diào)整器，使其面免受水損壞和對(duì)調(diào)整器膜侵入損壞。
使用的管路分離器尺寸為1/2”～6”（約1cm～15cm），并用懸浮水滴侵入在一系列導(dǎo)流板去除水分，然后靠重力掉落到排水管，而排水管必須管接汽水分離器。分離器具有去除所有液體和吸入超過(guò)10微米固體99%以上的分離效力。
7?11?3 冷凝液清除
冷凝液是從液態(tài)蒸汽混合物中分離出的水，然后在蒸汽系統(tǒng)中由于熱量損失和自然分離效應(yīng)而形成。排水管路應(yīng)用于防止冷凝液積聚，避免危險(xiǎn)水擊作用，并消除細(xì)菌能生長(zhǎng)的潛在冷場(chǎng)所。管子的任何不吸收垂直長(zhǎng)度都會(huì)很快充滿冷凝液。若冷凝液允許停留很長(zhǎng)時(shí)間，則會(huì)冷卻并成為細(xì)菌繁殖的一個(gè)場(chǎng)所。繁殖的細(xì)菌可能輸回主配水集管，并污染下游的使用點(diǎn)。最壞的情況是每月抽樣冷凝液清除部位，看是否存在細(xì)菌。為了盡量減少問(wèn)題，通常采用下列做法：
適當(dāng)支撐每個(gè)管線，以避免管線下垂，從而造成日后冷凝液積聚。
在管路收集冷凝液（例如：至少每隔100英尺（30米）各點(diǎn)、控制閥上游、立式升降裝置底部等等）各點(diǎn)安裝蒸汽分離器。清潔蒸汽使用的蒸汽分離器應(yīng)是消毒結(jié)構(gòu)和自動(dòng)排水裝置。
若主分配集管高于使用點(diǎn)，用戶的支管應(yīng)從集管頂部路經(jīng)，以避免支管冷凝液過(guò)負(fù)荷。每個(gè)支管應(yīng)分離，避免冷凝液積聚。
另外的方法是主分配集管從使用點(diǎn)下方敷設(shè)。這樣，支管能將冷凝液排回到主分配集管，避免要求使用另外的汽水分離器。
對(duì)于從主集管短暫滴入常用容器或其他設(shè)備（收集的冷凝液不影響滅菌和水擊作用），可放棄分離各支管的要求。其例子是主分配集管滴入介質(zhì)存儲(chǔ)箱。必須指出：該存儲(chǔ)箱每天要消毒。立式滴水管積聚的冷凝液僅有有限的時(shí)間冷卻，并很快被容器底部打開(kāi)塊閥的汽水分離器清除。立式滴水管與容器每天消毒，這樣，細(xì)菌極少有機(jī)會(huì)生長(zhǎng)。
7?11?4 非冷凝氣清除
應(yīng)盡量減少制藥蒸汽系統(tǒng)的空氣和其他非冷凝氣。因?yàn)榭諝馄鸾^熱介質(zhì)作用，所以在消毒過(guò)程中會(huì)發(fā)生消毒不徹底。系統(tǒng)中的空氣對(duì)熱傳遞是一個(gè)非常有效的阻擋層，會(huì)導(dǎo)致管子、系統(tǒng)組件或加工設(shè)備表面溫度降低。
空氣可用蒸汽分離器排出，不過(guò)，如果空氣過(guò)量，會(huì)減慢冷凝液排放。過(guò)度冷卻的冷凝液此時(shí)會(huì)導(dǎo)致因水過(guò)量而造成消毒溫度不足。
把設(shè)有進(jìn)口的制藥蒸汽恒溫汽水分離器放在朝上位置，即能達(dá)到清除空氣。分離器應(yīng)放置就位，因?yàn)樵撐恢靡子谑占T如蒸汽集管中主要的大支管終端點(diǎn)、水箱、反應(yīng)器和消毒器（滅菌器）等等高點(diǎn)的空氣。在大容器底部排放空氣和冷凝液的情況下，空氣和冷凝液應(yīng)采用正確敷管法分離。
7?11?5 過(guò)熱
當(dāng)補(bǔ)償過(guò)熱可采用較大壓力蒸汽時(shí)，較大壓力會(huì)降低潛熱或者降低潛在過(guò)熱蒸汽的殺傷力，從而導(dǎo)致增加消毒循環(huán)。
7?12 正確敷設(shè)管道的4個(gè)實(shí)例
純水設(shè)備，杭州純化水設(shè)備 ，杭州GMP純化水設(shè)備。
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